近年來(lái)，盡管生物制藥行業(yè)圍繞過(guò)繼性T細(xì)胞療法大肆宣傳，但要找到在不同腫瘤類型中一致且不在健康細(xì)胞中表達(dá)的治療靶點(diǎn)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

日前，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)與免疫治療藥物開(kāi)發(fā)生物技術(shù)公司Immatics合作，已經(jīng)確定了一種來(lái)自11種不同實(shí)體瘤病患組織的抗原成分，有望為T細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)提供新突破。

Immatics公司將癌癥免疫療法真正靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與正確T細(xì)胞受體的開(kāi)發(fā)相結(jié)合，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)針對(duì)這些靶點(diǎn)的穩(wěn)健和特異性T細(xì)胞反應(yīng)。這種深厚的專業(yè)知識(shí)是該公司過(guò)繼細(xì)胞療法和TCR雙特異性藥物開(kāi)發(fā)能夠與制藥行業(yè)全球領(lǐng)導(dǎo)者合作的基礎(chǔ)。

發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)告了他們發(fā)現(xiàn)一種蛋白，當(dāng)通過(guò)過(guò)繼性T細(xì)胞受體(TCR)療法靶向時(shí)，這種蛋白可以減緩小鼠癌癥的生長(zhǎng)。這種蛋白在來(lái)自11種不同類型實(shí)體瘤患者的腫瘤樣本非常普遍，但很少存在于健康細(xì)胞中，使其成為T細(xì)胞療法的主要潛在靶點(diǎn)。

現(xiàn)在，Immatics計(jì)劃與FDA進(jìn)行研究性新藥申請(qǐng)，以期啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)。該團(tuán)隊(duì)的研究目標(biāo)是找到存在于不同腫瘤類型中的抗原，這些抗原可以安全地用于T細(xì)胞療法，而不會(huì)傷害其他細(xì)胞。研究者首先使用Immatics的XPRESIDENT發(fā)現(xiàn)平臺(tái)分析一組正常和腫瘤組織樣本，該平臺(tái)使用質(zhì)譜來(lái)檢查和比較免疫肽組中的數(shù)百種肽，或與人類白細(xì)胞抗原相關(guān)的肽集合XPRESIDENT分析與該公司的XCUBE生物信息學(xué)方法相結(jié)合，使用人工智能來(lái)量化每個(gè)細(xì)胞中的肽拷貝數(shù)。

科學(xué)家們確定了一種抗原成分，該成分在多種類型腫瘤的癌細(xì)胞中高度表達(dá)，但在人體組織中很少表達(dá)：由腫瘤產(chǎn)生的VI型膠原蛋白VIα-3或COL6A3基因的外顯子6編碼的表位——在健康細(xì)胞中很少發(fā)生的特異性選擇性剪接事件。COL6A3蛋白是VI型膠原蛋白的一種成分，存在于全身結(jié)締組織中，但外顯子6僅在腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。

有了目標(biāo)，研究人員著手開(kāi)發(fā)能夠識(shí)別表位而不攻擊其他肽的TCR。再次使用來(lái)自Immatics發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的數(shù)據(jù)來(lái)比較腫瘤和正常細(xì)胞之間的反應(yīng)性，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了高親和力TCR-T細(xì)胞，并將它們注射到已經(jīng)移植了人類白血病細(xì)胞的小鼠體內(nèi)。癌癥的生長(zhǎng)速度減慢，小鼠沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

結(jié)果表明，Immatics公司的XPRESIDENT方法不僅可用于識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)，還可用于開(kāi)發(fā)具有強(qiáng)大安全性的TCR。

接下來(lái)，Immatics計(jì)劃對(duì)COL6A3表位進(jìn)行更多研究，以支持其在FDA的IND申請(qǐng)，盡管該公司沒(méi)有提供時(shí)間表。作為Immatics公司合作伙伴Genmab、GSK和百時(shí)美施貴寶，有望在未來(lái)合作項(xiàng)目中繼續(xù)受益。

2021年12月，百時(shí)美施貴寶與Immatics達(dá)成一項(xiàng)許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Immatics公司的TCR雙特異性候選項(xiàng)目IMA401。百時(shí)美施貴寶為獲得IMA401的全球獨(dú)家授權(quán)，支付1.5億美元的預(yù)付款以及高達(dá)7.7億美元的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款等。值得一提的是，2022年1月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kimmtrak（Tebentafusp）用于HLA-A*02:01 陽(yáng)性的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。這是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的TCR-T療法。而TCR-T細(xì)胞療法可以靶向許多抗原，且這些抗原在腫瘤細(xì)胞表面和內(nèi)部均有表達(dá)，因此業(yè)界研究人員認(rèn)為，相對(duì)CAR-T，TCR-T更適合用在實(shí)體瘤。TCR-T有望成為繼CAR-T之后，又一熱門細(xì)胞療法領(lǐng)域！